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多种生理信号(如细胞内氨基酸浓度)精确调控mTORC1活性,泛素化是否参与了mTORC1感应微环境中的营养信号

来源:http://www.reliabid.com 作者:新宝2登陆 时间:2019-12-24 21:38

2018年5月16日,北京大学分子医学研究所、北大-清华生命科学联合中心刘颖课题组在Nature发表题为“KLHL22 activates amino-acid-dependent mTORC1 signaling to promote tumorigenesis and ageing”的论文,发现KLHL22 E3泛素连接酶对氨基酸依赖的mTORC1调控具有重要作用,同时证明KLHL22能够影响乳腺癌发生和机体衰老进程。该研究具有潜在的临床应用价值,KLHL22可能成为乳腺癌治疗和干预机体衰老的新靶点。

线粒体是细胞内最重要的细胞器之一,不仅为细胞提供了绝大部分的能量,也参与了氨基酸和脂肪等物质的代谢、免疫响应和程序性细胞死亡等过程。因此,维持线粒体的正常功能对于生物的正常生长和生存至关重要。线粒体在受到损伤时,会将信号传递给细胞核,促进线粒体特异性的分子伴侣和蛋白酶的高表达,从而保护和修复受损的线粒体。这一过程被称为线粒体未折叠蛋白质反应(mitochondrial unfolded protein response, mitoUPR)。线粒体未折叠蛋白质反应已被报道参与了天然免疫和衰老等诸多重要的生理过程。但是该反应的具体分子机制尚未被完全解析。

mTORC1作为微环境中营养信号的感应器,它能够感应微环境中的氨基酸、生长因子、葡萄糖、胆固醇等信号,进而调控细胞及机体内几个关键的过程:糖代谢、蛋白质代谢,脂类代谢以及细胞自噬等。但是,当mTORC1信号通路的关键蛋白发生突变,将会导致mTORC1的活性失调,进而导致细胞代谢及细胞增殖的紊乱,这也将是许多代谢相关疾病主要诱因。由此可见,mTORC1信号通路是维持机体代谢平衡的核心,也是细胞代谢的重要前沿领域。深入探索mTORC1信号通路的调控机制,能够为临床上基于代谢相关疾病的分子诊断、精确分型、预后分析以及靶向治疗提供重要的理论。

mTORC1是细胞代谢调控的中枢。多种生理信号(如细胞内氨基酸浓度)精确调控mTORC1活性,从而协同合成代谢和分解代谢以维持机体内稳态。mTORC1失控会引起多种代谢疾病,同时也会导致肿瘤发生和机体衰老。该研究发现,KLHL22在细胞内氨基酸充足时离开细胞核并富集到溶酶体上,泛素化修饰mTORC1的抑制蛋白DEPDC5并促使其降解,从而活化mTORC1。论文同时报道了KLHL22的重要生理作用:抑制KLHL22可以延长秀丽线虫寿命;33例乳腺癌病人样品中KLHL22均高表达,敲除乳腺癌细胞的KLHL22可抑制裸鼠移植瘤的发生。

新宝2登陆 ,2019年1月15日,北京大学分子医学研究所、北大-清华生命科学联合中心刘颖研究员课题组在eLife在线发表题为“SUMO peptidase ULP-4 regulates mitochondrial UPR-mediated innate immunity and lifespan extension”的研究论文,报道秀丽隐杆线虫中去SUMO化蛋白酶ULP-4参与介导线粒体未折叠蛋白质反应进而影响天然免疫和寿命进程。

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刘颖课题组在研究中首先发现,ULP-4对线粒体未折叠蛋白质反应的激活是必须的,并进一步发现ULP-4调控了线粒体未折叠蛋白质反应中重要转录因子ATFS-1和DVE-1的去SUMO化过程。但去SUMO化修饰对这两个转录因子的影响有所不同:去SUMO化修饰ATFS-1能够增强该蛋白的稳定性和转录因子活性;而去SUMO化修饰DVE-1调控该蛋白的细胞内定位。课题组同时报道了ULP-4介导的ATFS-1和DVE-1的去SUMO化过程对于线粒体应激所启动的天然免疫和寿命延长的重要作用。这也是首次发现的线粒体未折叠蛋白质反应中重要蛋白的翻译后修饰调控。

mTORC1的激活主要由氨基酸和生长因子信号协同作用,其中氨基酸信号主要通过Rags复合物调控mTORC1在溶酶体上的定位,而生长因子信号主要是通过激活Rheb进而促进mTORC1的活性。

 

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(上)KLHL22蛋白调控mTORC1途径的可能机制:KLHL22响应细胞内氨基酸浓度升高而发生细胞内定位的改变,从细胞核转移至溶酶体上进而解除对mTORC1的抑制

mitoUPR分子机制

同济大学医学院王平教授课题组长期围绕肿瘤细胞与微环境交互作用机制这一肿瘤生物学关键科学问题,系统探讨了肿瘤微环境的泛素化调控。大量的证据表明泛素化修饰在肿瘤发生中有重要作用。泛素化作为重要的蛋白质翻译后修饰,一直是肿瘤生物学研究的重点和热点。泛素化修饰是一个可逆的酶级联反应,由泛素连接酶和去泛素化酶等精确调控。迄今有近600种E3泛素连接酶和100种去泛素化酶被报道。但是大部分E3泛素连接酶和去泛素化酶与肿瘤发生的关系并不清楚。

(下)KLHL22的生理意义:在线虫中敲除KLHL22的同源基因能够显著延长线虫寿命;KLHL22的高表达会造成肿瘤生长和乳腺癌发生 

 

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