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当某种基因突变发生时,发现2名精子鞭毛多发形态异常(MMAF)的不育患者

来源:http://www.reliabid.com 作者:新宝2登陆 时间:2019-12-24 21:06

分子医学研究所非人灵长类研究中心多个实验室联合攻关,通过对恒河猴群体的长期临床跟踪观察,发现了两只持续性极高胰岛素血症的恒河猴,其血液胰岛素水平可达到正常恒河猴的20倍以上。在自主建立猴功能基因组学注释平台RhesusBase的基础上,他们通过对极端表型恒河猴及对照猴的全外显子组测序,发现一个发生在PRKD2基因上的无义突变(PRKD2 T-A)仅在这两只极端表型猴中存在。该突变导致此基因的mRNA和蛋白水平显著下调,提示PRKD2功能缺失可能与极高胰岛素血症相关。进一步,在小鼠模型中,研究发现PRKD2敲除可以明显增高葡萄糖刺激的胰岛素分泌及血液胰岛素水平,而在分离的胰岛β细胞中开展的机制研究表明,PRKD2敲除可以通过增加细胞内L-型钙离子通道的表达和活性,进而增加胰岛素的分泌。据此,他们采用钙离子通道抑制剂nifedipine对极端表型猴进行注射治疗,发现可以显著降低葡萄糖刺激的胰岛素分泌。

研究者利用基因敲除技术,构建了QRICH2基因的KO小鼠,发现QRICH2 KO小鼠表现出MMAF表型, 证明QRICH2为MMAF新的致病基因。同时通过TMT定量蛋白质组学方法并结合功能实验,证实QRICH2能够稳定并上调与精子鞭毛结构发育相关的蛋白,揭示其在精子鞭毛形成过程中的重要作用。

“这种上调是怎么发生的?具有怎样特征的基因才会被上调?是基因、mRNA还是蛋白质层面的事?”马志鹏被“遗传补偿”现象背后的分子机制吸引住了,刚刚博士毕业的他,开始了一场充满好奇的探寻。

 

四川大学华西第二医院研究人员发现男性精子鞭毛多发形态异常相关基因突变,文章发表在Nature Communications杂志上。新宝2登陆 1 研究者在2个近亲结婚家系中,发现2名精子鞭毛多发形态异常(MMAF)的不育患者,经过全外显子组测序和分析,发现两名患者均存在QRICH2基因的纯合无义突变。

编 | 周炜

近日,分子医学研究所张秀琴、李川昀、肖瑞平课题组联合攻关,通过猴遗传学研究成功揭示PRKD2基因是高胰岛素血症的致病基因。此项研究成果在Nature Communications杂志在线发表。

新宝2登陆,此外,遗传学诊断中的基因诊断是男性不育诊疗中必不可少的一项内容,发现与异常表型相关联的基因,并将其作为临床上结合相关特异表型的诊断靶点,是未来男性不育遗传学基因诊断中的一个发展方向。本研究发现QRICH2 为男性不育新的致病基因,因此QRICH2有害突变的筛选对于男性不育的临床分子诊断具有重要意义。

生命的“缓冲”,治疗的新路

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精子缺陷是男性不育的直接原因,包括精子数量减少、能动性降低和形态异常。研究表明超过80%的男性不育是由精子能动性受损引起的,而精子形态对精子移动起了至关重要的作用。有缺陷的精子形态涉及精子头部、颈部、中段或尾部的多种表型。其中,精子鞭毛的多发形态异常(MMAF)包括卷曲、弯曲、不规则、短或/和缺失,以及超微结构缺陷。这些因素能导致精子形态异常和活力降低。

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该项工作首次发现PRKD2基因是高胰岛素血症的致病基因,提示PRKD2有望成为重大代谢疾病防治的新靶点。同时,该研究揭示长期的高胰岛素刺激可以作为原发因素导致胰岛素抵抗和糖代谢障碍,进而导致糖尿病的发生。此外,该研究表明,以恒河猴极端表型为切入点开展遗传学研究,并辅以小鼠机制验证,有望为发现重大疾病新靶点提供新策略。

鉴定,押送与再利用

胰岛素抵抗是代谢综合征、2型糖尿病以及多种心脑血管疾病发生、发展的共同病理因素,在临床首先表现为高胰岛素血症及糖耐量受损。阐明这一过程中的关键调控因子有望为重大代谢疾病的防治提供靶点。然而,由于该过程涉及复杂的遗传与环境调控,发现致病新基因仍然十分困难。

2017年,陈军、彭金荣实验室在斑马鱼身上找到一种编码Capn3a蛋白酶的基因,它对肝脏的大小调节起着关键作用。“如果我们用基因敲低的方法减少Capn3a基因的表达的mRNA,斑马鱼的肝脏就比正常斑马鱼小。而我们把这个基因敲除,斑马鱼的肝脏发育反而是完全正常的。”陈军说,世界斑马鱼研究联盟的科学家们合作研究得出过数据:斑马鱼80%的基因都存在类似现象,即基因敲除之后,依然健康。

编辑:白杨

为了验证“遗传补偿机制”的分子机制,课题组围绕两种基因,构建了六种不同类型的突变体。一个基因是之前提到的Capn3a基因,调节肝脏大小;另一个则是NID1基因,用来指导合成肌底膜蛋白。课题组通过基因敲除构建了NID1基因无义突变体,正如“遗传补偿机制”理论预测的那样,这个突变引发了NID1其他家族基因的上调,它们平时也是参与合成类似于基底膜的蛋白,但具体的蛋白种类有所差别。

北京大学分子医学研究所博士生肖瑶和王灿担任该论文共同第一作者,张秀琴研究员、李川昀研究员担任论文通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金委、重大新药创制专项、973项目的支持。

课题组在接下来的研究中惊喜地发现,以前一个功能不明的Upf3a上游移码蛋白,正是参与遗传补偿的重要成员。它并不参与降解,有一项更酷的功能,是将一部分无义突变mRNA带去“认亲”,去提高其他家族基因的表达。所谓家族基因,就是基因序列相似,编码功能相近蛋白质的基因。

PRKD2基因上的无义突变(PRKD2 T-A)导致mRNA和蛋白水平显著下调

论文的第一作者是生命科学学院博士后马志鹏。通讯作者是浙江大学生命科学学院陈军教授、动物科学学院彭金荣教授。该研究得到了科技部重大研发计划和国家自然科学基金等基金的支持。

陈军说,遗传补偿效应是生命的一种奇妙的“缓冲”机制。

“敲除和敲低产生的表型不一样,几乎是我们研究斑马鱼基因功能的一个最大的障碍。”彭金荣说。

遗传补偿效应分子机制的发现,为疾病治疗打开了一条全新的思路。我们知道,有一类基因突变被称为错义突变,它是指编码特定氨基酸的基因,突变为编码其他氨基酸的基因,有些错义突变会导致严重的遗传疾病。“当我们知道了遗传补偿机制的分子机制,在治疗某些遗传疾病时,我们或许可以在突变的基因上增加或敲掉几个碱基,即把错义突变转化为无义突变,终止错误氨基酸的合成,启动遗传补偿机制;或者模拟遗传补偿机制,通过转基因激活家族基因的表达弥补其功能。”这两个方法,都是要比目前已知的去修正基因要容易得多。

生命的“中心法则”告诉我们:遗传物质DNA首先转录为信使RNA,mRNA再翻译为蛋白质。如果基因是生产说明书,那么蛋白质就是生产线上的产品,表型则是各种蛋白质执行各种功能后呈现的各种生命特征,比如身体长短,器官大小、皮肤颜色等。

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德国马普所心肺研究所的Didier Stainier是一位着名的斑马鱼科学家,2015,他在Nature发表文章提出“遗传补偿”概念,尝试解答这种普遍的困惑:基因丢失可以通过另一种基因来补充,失掉的那个基因的工作,由其他基因来“代劳”。

在Stainier进行的斑马鱼血管生长实验中,科学家探究了egfl7,一个调节血管长短的基因。当敲低egfl7基因的表达,斑马鱼的血管会多处出现断点,没法活到成年;而敲除egfl7基因,斑马鱼仍然能健康发育成年,拥有完好的血管网络。根据Didier Stainier的“遗传补偿”理论,敲除egfl7促进了其他基因的表达,补偿了这一损失。

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